Semaglutide, Tirzepatide en Retatrutide: enkelvoudig, duaal en drievoudig receptoragonisme

Semaglutide, Tirzepatide en Retatrutide worden vaak samen genoemd, maar hun receptordoelwitten en de ontwikkeling van het beschikbare bewijs verschillen. Semaglutide activeert de GLP-1-receptor. Tirzepatide activeert GIP- en GLP-1-receptoren. Retatrutide wordt onderzocht als agonist van GIP-, GLP-1- en glucagonreceptoren.

De woorden enkelvoudig, duaal en drievoudig beschrijven de receptoren waarop een stof aangrijpt — geen schaal die automatisch de werkzaamheid of veiligheid rangschikt. De moleculen moeten ook niet worden omgedoopt tot ‘GLP-1’, ‘GLP-2’ en ‘GLP-3’. GLP-2 is een ander biologisch signaal, geen verkorte benaming voor Tirzepatide.

Wat verandert er op receptorniveau?

Een receptor is een cellulair eiwit dat op een bepaald signaal reageert. Een agonist activeert die receptor en zet daarmee verdere reacties in gang. Kennis van de receptoren waarop een molecuul aangrijpt, biedt een mechanistisch uitgangspunt; zonder metingen bij mensen zegt dit niets over de omvang van een klinisch effect.

Semaglutide werkt via de GLP-1-receptor, met effecten die relevant zijn voor de regulatie van de eetlust, voedselinname en glucoseregulatie. De beoordeling van Wegovy door het EMA biedt context over de regelgeving en productinformatie. De conclusies hebben betrekking op het beoordeelde geneesmiddel en de vastgestelde indicaties, niet op elk product dat de naam Semaglutide draagt.

Tirzepatide is één molecuul met activiteit op twee receptorsystemen, en geen mengsel van Semaglutide en een afzonderlijk GIP-product. De beoordeling van Mounjaro door het EMA beschrijft die duale activiteit en het toegelaten geneesmiddel. GLP-1 en GIP zijn incretinehormonen: een van hun fysiologische functies is het koppelen van de inname van voedingsstoffen aan de afgifte van insuline.

Retatrutide voegt activiteit op de glucagonreceptor toe. Glucagon is geen incretine, waardoor ‘drievoudige receptoragonist’ nauwkeuriger is dan ‘drievoudig incretine’. Glucagonsignalering speelt een rol in de energie- en glucosestofwisseling, maar de toevoeging van dit doelwit garandeert niet vanzelf een grotere gewichtsafname of een gunstiger algehele baten-risicoverhouding.

Dit is een farmacologische vergelijking, geen rangschikking van onderzoeksproducten.

Een rechtstreekse vergelijking zegt meer dan afzonderlijke krantenkoppen

SURMOUNT-5 vergeleek Tirzepatide rechtstreeks met Semaglutide bij 751 volwassenen met obesitas zonder diabetes type 2. Het was een gerandomiseerd, open-label fase 3b-onderzoek: de toewijzing was willekeurig, maar deelnemers en onderzoekers wisten welke interventie werd gebruikt.

Het onderzoek vergeleek de maximaal verdragen subcutane behandeling met Tirzepatide van 10 of 15 mg met Semaglutide van 1,7 of 2,4 mg. Dit zijn details van de onderzoeksbehandeling, geen toedieningsinstructies. Na 72 weken bedroegen de geschatte gemiddelde gewichtsveranderingen respectievelijk −20,2% en −13,7% — een verschil van 6,5 procentpunt binnen dit onderzoek. Maag-darmklachten waren in beide groepen de meest voorkomende ongewenste voorvallen. Primair verslag van SURMOUNT-5.

Randomisatie is belangrijk omdat zij systematische verschillen tussen de groepen bij aanvang vermindert. Beide interventies werden beoordeeld met dezelfde toelatingscriteria, follow-upduur en beoordelingssystematiek. Daardoor is deze vergelijking beter te onderbouwen dan het naast elkaar plaatsen van resultaten uit niet-gerelateerde onderzoeken.

De conclusie kent niettemin grenzen. Een grotere gemiddelde gewichtsafname onder deze omstandigheden toont geen superioriteit aan voor elke klinische uitkomst, voor mensen met diabetes of voor andere formuleringen. Ook de open-label opzet is relevant bij de interpretatie van de behandelervaring en het staken van de behandeling, hoewel lichaamsgewicht een objectief gemeten eindpunt is.

Waarom populatie en analyse bij het percentage horen

STEP 1 omvatte 1.961 volwassenen met obesitas, of overgewicht met een daarmee samenhangende aandoening, zonder diabetes. Na 68 weken gaf Semaglutide volgens de behandelbeleidsanalyse een gemiddelde gewichtsverandering van −14,9%, tegenover −2,4% met placebo. Beide groepen kregen een leefstijlinterventie. Primair verslag van STEP 1.

Een behandelbeleidsanalyse beoordeelt de toegewezen interventie en houdt daarbij rekening met gebeurtenissen zoals het staken van de behandeling, in plaats van alleen te kijken naar wat er gebeurde bij degenen die de behandeling bleven volgen. Zij is daarom niet uitwisselbaar met een analyse die is opgezet om een effect te schatten onder de aanname van aanhoudende therapietrouw.

Het dubbelblinde fase 2-onderzoek naar Retatrutide bij obesitas omvatte 338 deelnemers. De primaire beoordeling vond plaats na 24 weken, met verdere follow-up tot 48 weken. In de groep met 12 mg bedroegen de met de kleinste-kwadratenmethode geschatte gemiddelde gewichtsveranderingen −17,5% na 24 weken en −24,2% na 48 weken; de overeenkomstige veranderingen met placebo waren −1,6% en −2,1%. Ook werden gastro-intestinale ongewenste voorvallen en veranderingen in de hartfrequentie gemeld. Primair verslag van het fase 2-onderzoek naar Retatrutide.

Deze resultaten tonen een signaal aan binnen dat onderzoek. Ze leveren geen gerandomiseerde vergelijking op met Semaglutide of Tirzepatide.

Het bewijs voor Retatrutide reikt inmiddels verder dan fase 2

De update van Lilly van 23 juli 2026 meldde de belangrijkste resultaten van TRIUMPH-2 en TRIUMPH-3 en beschreef een geplande indiening bij de FDA in het eerste kwartaal van 2027. Dat bericht blijft nuttig als context voor de ontwikkelingsgeschiedenis, maar is geen aankondiging van goedkeuring.

Op de afsluitdatum van deze beoordeling, 25 oktober 2026, waren volledige fase 3-publicaties beschikbaar. Het verslag van TRIUMPH-1 van 29 september beschreef 2.339 deelnemers met obesitas zonder diabetes gedurende 80 weken, met een afname van 28,3% bij 12 mg volgens de werkzaamheidsestimand. Primaire publicatie van TRIUMPH-1.

De bijbehorende bekendmaking van de resultaten door Lilly besprak ook de publicatie in The Lancet over TRIUMPH-2 bij diabetes type 2. De gemelde afname voor de totale groep bij 12 mg bedroeg 20,8%; het percentage van 23,4% betrof de subgroep met een BMI van ten minste 35, niet de totale onderzoekspopulatie. Deze samenvattingen van de sponsor moeten duidelijk onderscheiden blijven van primaire publicaties en van schattingen volgens het behandelregime die rekening houden met het staken van de behandeling.

Lees de vergelijking zonder er een ranglijst van te maken

De receptorbiologie verklaart waarom dit verschillende interventies zijn. Onderzoeken stellen vast wat er bij bepaalde populaties onder bepaalde omstandigheden gebeurde. Noch een groter aantal receptordoelwitten, noch een hoger percentage uit een afzonderlijk onderzoek toont universele superioriteit aan.

De afzonderlijke artikelen over Semaglutide, Tirzepatide en Retatrutide gaan elk nader in op de ontwikkeling van het bijbehorende bewijs. Toelating geldt voor specifieke geneesmiddelen en toepassingen; onderzoeksproducten zijn niet uitwisselbaar met die geneesmiddelen of met materiaal dat in klinische onderzoeken wordt gebruikt.

Beoordeeld op 25 oktober 2026.