Retatrutide

Beschrijving

Retatrutide is een synthetisch peptide uit de klasse van incretine-agonisten met meerdere receptordoelen en is ontwikkeld om drie verwante receptoren te activeren: GLP-1R, GIPR en GCGR. Dit zijn klasse B-G-proteïnegekoppelde receptoren binnen het incretinesignaleringssysteem, een hormonaal netwerk dat de metabole communicatie tussen de alvleesklier, het maag-darmstelsel, de lever en de hersenen coördineert.

Onderzoekers binnen de Europese Unie kunnen retatrutide 10 mg bij Crystal Peptides kopen. Dit onderzoekspeptide met hoge zuiverheid is door geaccrediteerde laboratoria onafhankelijk getest op peptide-identiteit, zuiverheid en analytische consistentie. Voor elke productbatch zijn analysecertificaten beschikbaar, zodat onderzoekers beschikken over de volledige transparantie, traceerbaarheid en kwaliteitsdocumentatie die bij geavanceerde incretineverbindingen en verbindingen voor metabool onderzoek worden verwacht.

Structuur en ontwerp van retatrutide

Retatrutide is structureel opgebouwd rond een GIP-peptideruggengraat met gerichte substituties die kruisreactiviteit bij de GLP-1- en glucagonreceptoren introduceren. Verschillende belangrijke modificaties dragen bij aan de receptoractiviteit en het farmacokinetische profiel:

• Aib² (2-aminoisoboterzuur) op positie 2 verhoogt de weerstand tegen afbraak door dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) en draagt zo bij aan de langdurige biologische activiteit van het peptide.
• αMeLeu¹³ (α-methylleucine) op positie 13 verhoogt de activiteit bij zowel de GIP- als de glucagonreceptor en helpt tegelijkertijd een evenwichtig agonisme van meerdere receptoren te behouden.
• Aib²⁰ (2-aminoisoboterzuur) op positie 20 draagt bij aan de farmacokinetische eigenschappen van het peptide en ondersteunt de activiteit bij de GIP-receptor.
• C-terminale amidering vermindert de gevoeligheid voor afbraak door carboxypeptidasen en verbetert zo de algehele stabiliteit van het peptide.

Het molecuul draagt een C20-vetdizuur dat via een gamma-glutamaat- en AEEA-linker aan de zijketen van een lysine is gekoppeld. Hierdoor kan het reversibel aan albumine binden, wat de lange circulerende halfwaardetijd van ongeveer zes dagen veroorzaakt en ten grondslag ligt aan het wekelijkse schema dat in het gehele klinische programma wordt gebruikt.

De derde receptor onderscheidt retatrutide van GLP-2 (Tirz). Dubbele agonisten activeren GIP en GLP-1. De toevoeging van activiteit bij de glucagonreceptor brengt een route in beeld die verband houdt met energieverbruik en oxidatie van levervet. Zo krijgen onderzoekers een instrument om metabole regulering via meerdere routes te bestuderen, in plaats van uitsluitend eetlust- en glykemische signalering.

Chemische eigenschappen en registerinformatie

Klinische gegevens en onderzoeksachtergrond

Retatrutide is een van de nieuwste experimentele peptiden op het gebied van incretinen en heeft door zijn unieke drievoudige receptormechanisme aanzienlijke wetenschappelijke belangstelling gewekt. Sinds de ontwikkeling ervan is de farmacologie, receptorbiologie, farmacokinetiek en fysiologische werking onderzocht in gepubliceerde preklinische en klinische studies, waardoor retatrutide een steeds belangrijker onderzoeksinstrument is geworden voor de bestudering van metabole en endocriene signalering.

Onderzoekers die retatrutide willen kopen, dienen er rekening mee te houden dat de hieronder samengevatte studies uitsluitend worden gepresenteerd om de huidige wetenschappelijke literatuur te beschrijven. Ze mogen niet worden geïnterpreteerd als bewijs van klinische werkzaamheid of van toegelaten therapeutisch gebruik van het door Crystal Peptides geleverde onderzoeksmateriaal.

Fase 2-proof-of-conceptstudie (Jastreboff et al., 2023)

Een van de baanbrekende publicaties in het retatrutideonderzoek was de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-studie die werd gepubliceerd in het New England Journal of Medicine in 2023. Deze studie bood de eerste uitgebreide klinische karakterisering van retatrutide bij meerdere dosisniveaus gedurende een behandelperiode van 48 weken en leverde waardevolle informatie op over de farmacokinetiek, het veiligheidsprofiel en de biologische activiteit. Bij de hoogste onderzochte dosis rapporteerden de onderzoekers een gemiddelde afname van het lichaamsgewicht van 24.2%, wat aanleiding gaf tot verder onderzoek naar drievoudig receptoragonisme in grotere klinische programma's.

Het TRIUMPH-fase 3-programma

Voortbouwend op deze bevindingen ging retatrutide door naar het internationale TRIUMPH-fase 3-programma. Een van de eerste studies waarvan resultaten werden gerapporteerd, was TRIUMPH-4, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 68 weken met deelnemers met obesitas en knieartrose. Onderzoekers rapporteerden gemiddelde afnamen van het lichaamsgewicht tot bijna 28%, samen met verbeteringen in verschillende vooraf vastgelegde onderzoeksuitkomsten, waardoor het wetenschappelijke inzicht in de biologische activiteit van retatrutide verder werd uitgebreid. De hoofdbevindingen van de cruciale TRIUMPH-1-studie met 2,339 deelnemers lieten vervolgens dosisafhankelijke biologische reacties tot 80 weken zien, met een langere follow-up tot 104 weken. Deze onderzoeken blijven de zich ontwikkelende wetenschappelijke literatuur over drievoudige incretinereceptoragonisten vormgeven.

Retatrutide versus GLP-2 (Tirz) en andere incretine-agonisten

Naarmate het klinische en mechanistische onderzoek zich heeft uitgebreid, is retatrutide vaak vergeleken met andere op incretinen gebaseerde verbindingen, met name GLP-2 (Tirz) en GLP-1 (Sema). Anders dan GLP-2 (Tirz), dat de GLP-1- en GIP-receptoren activeert, activeert retatrutide ook de glucagonreceptor. Daarmee is het de eerste drievoudige receptoragonist die is doorgedrongen tot geavanceerd klinisch fase 3-onderzoek. Onderzoekers vergelijken retatrutide ook met GLP-1 (Sema), een selectieve GLP-1-receptoragonist, om beter te begrijpen hoe activering van meerdere receptoren verschilt van selectieve signalering via de GLP-1-receptor. Deze vergelijkingen blijven bijdragen aan onderzoek naar incretinebiologie en naar de fysiologische gevolgen van het gelijktijdig activeren van meerdere endocriene routes.

Huidige wetenschappelijke inzichten

Het beschikbare bewijs heeft retatrutide gevestigd als een van de meest uitgebreid onderzochte experimentele drievoudige receptoragonisten die momenteel in ontwikkeling zijn. Het fase 2-programma, de lopende TRIUMPH-studies en een groeiende hoeveelheid mechanistisch onderzoek hebben samen het wetenschappelijke inzicht in gelijktijdige activering van de GLP-1-, GIP- en glucagonreceptoren aanzienlijk vergroot.

Onderzoekstoepassingen

Retatrutide wordt gebruikt als moleculair instrument om incretinesignalering en de door voedingsstofgevoelige hormonen gereguleerde metabole routes te onderzoeken. Omdat het drie receptorsystemen tegelijk activeert, kunnen onderzoekers bestuderen hoe gecoördineerde signalering via de GLP-1-, GIP- en glucagonroutes intracellulaire netwerken en metabole communicatie tussen weefsels beïnvloedt.

Energieverbruik en thermogenese

De glucagonreceptorcomponent is het onderscheidende onderzoeksdoelwit. Activering van de glucagonreceptor wordt in verband gebracht met een hoger energieverbruik en mobilisatie van substraten. In experimenteel onderzoek wordt nagegaan hoe toevoeging van deze derde route aan dubbel incretine-agonisme het basaalmetabolisme, de lipolyse en thermogene signalering in cellulaire en preklinische modellen verandert.

Levervet en levermetabolisme

Activering van de glucagonreceptor stimuleert de oxidatie van levervet. In studies worden genexpressie, activiteit van metabole enzymen en routes voor lipidenverwerking onderzocht in levercelsystemen en diermodellen. Daardoor wordt retatrutide vaak gebruikt in onderzoeksmodellen voor metabole-disfunctiegeassocieerde steatotische leverziekte en steatohepatitis.

Glucosesignalering en endocriene routes

In geïsoleerde eilandjes van Langerhans en endocriene celmodellen gebruiken onderzoekers retatrutide om signalering via secundaire boodschappers, kinaseactivering en transcriptionele reacties in insulineproducerende bètacellen te beoordelen. De activering van drie receptoren biedt een model om te onderzoeken hoe gelijktijdige stimulatie de glucosegevoelige endocriene signalering beïnvloedt.

Lipidenmetabolisme en biologie van vetweefsel

Adipocytenculturen en diermodellen worden gebruikt om te analyseren hoe activering van drie receptoren de enzymactiviteit bij de verwerking van vetzuren en de transcriptionele regulering van genen voor lipidenverwerking beïnvloedt.

Vergelijkende receptorfarmacologie

De gemeten potenties van retatrutide verschillen sterk tussen de drie doelwitten: 0.0643 nM bij GIPR, 0.775 nM bij GLP-1R en 5.79 nM bij GCGR. Deze ongeveer twaalfmaal hogere selectiviteit voor GIPR dan voor GLP-1R, met een aanzienlijk lagere potentie bij de glucagonreceptor, maakt retatrutide een geschikt onderzoeksobject voor signaleringsbias en interactie tussen receptoren. Vergelijkende studies met GLP-2 (Tirz) en GLP-1 (Sema) isoleren de bijdrage van elke extra receptor.

Hoe retatrutide werkt (werkingsmechanisme)

Retatrutide werkt als drievoudige agonist van de GLP-1-, GIP- en glucagonreceptoren. Dit zijn allemaal klasse B-G-proteïnegekoppelde receptoren die betrokken zijn bij metabole signalering en de regulering van voedingsstofgevoelige hormonen.

Binding aan het doelwit

De peptideruggengraat is afgeleid van natuurlijk GIP en bevat substituties die de receptoraffiniteit en stabiliteit wijzigen. Dankzij deze modificaties kan retatrutide GIPR met hoge potentie activeren en tegelijk agonistische activiteit bij GLP-1R en GCGR behouden. Na binding veroorzaakt het peptide conformatieveranderingen die intracellulaire G-proteïnesignaleringsroutes activeren die kenmerkend zijn voor klasse B-GPCR's. De conjugatie met een C20-vetdizuur maakt reversibele albuminebinding mogelijk en verlengt zo de verblijfsduur in experimentele systemen.

Stroomafwaartse signaleringsroutes

Receptoractivering stimuleert de Gs-eiwitsignaleringsroute, waardoor adenylaatcyclase wordt geactiveerd en de intracellulaire concentratie cyclisch AMP stijgt. Een verhoogd cAMP activeert proteïnekinase A en verwante signaalmoleculen, wat fosforyleringsprocessen en transcriptionele reacties in responsieve cellen aanstuurt. Omdat alle drie de receptoren uitkomen op overlappende systemen van secundaire boodschappers, maar verschillend over weefsels zijn verdeeld, stelt retatrutide onderzoekers in staat te bestuderen hoe convergente signalering van afzonderlijke receptoren binnen één celtype wordt geïntegreerd.

Cellulaire effecten in experimentele modellen

In celculturen en diermodellen is gemeld dat retatrutide de intracellulaire concentraties cyclisch AMP moduleert, de expressie verandert van genen die verband houden met metabole signaleringsroutes en de metabole activiteit in responsieve weefsels wijzigt. De glucagonreceptorcomponent draagt bij aan effecten op de glucoseproductie in de lever en lipidenoxidatie die bij dubbele agonisten niet worden waargenomen.

Retatrutide vergeleken met verwante onderzoeksverbindingen

Retatrutide staat bovenaan een oplopende reeks incretineverbindingen die zich onderscheiden door het aantal receptoren dat zij activeren.

De cijfers voor gewichtsverlies zijn afkomstig uit afzonderlijke klinische studies en niet uit rechtstreekse vergelijkingen. De toelatingsstatus heeft betrekking op de geregistreerde geneesmiddelen. Alle verbindingen worden door Crystal Peptides uitsluitend als onderzoeksreagentia geleverd.

GLP-1 (Sema) vormt de referentie voor één receptor. GLP-2 (Tirz) isoleert het effect van toevoeging van GIP. Retatrutide voegt daar glucagon aan toe; daaruit komen de gemelde toenamen in energieverbruik en afvoer van levervet voort.

Kwaliteit en tests

Elke batch wordt met HPLC getest en onafhankelijk geverifieerd via analytische tests van Janoshik, met een batchspecifiek analysecertificaat. Namaakcertificaten en generieke verzamel-COA's zijn wijdverbreid op deze markt. Externe verificatie op batchniveau door een met naam genoemd laboratorium is de enige betrouwbare controle.

Regelgeving en juridische informatie

Alle door Crystal Peptides geleverde producten zijn uitsluitend bestemd voor onderzoek en ontwikkeling. Deze materialen worden geleverd voor laboratoriumonderzoek en zijn niet bestemd voor gebruik bij mensen of dieren.

Dit product is geen geneesmiddel, voedingsmiddel, voedingssupplement, medisch hulpmiddel of cosmetisch product. Retatrutide is niet als geneesmiddel toegelaten door het Europees Geneesmiddelenbureau, de Amerikaanse Food and Drug Administration of enige andere nationale regelgevende instantie. Alle uitspraken over de verbinding zijn ontleend aan gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek en zijn door geen enkele regelgevende instantie beoordeeld. Deze materialen zijn niet bedoeld om enige ziekte te diagnosticeren, behandelen, genezen of voorkomen.

De materialen mogen uitsluitend worden gehanteerd door gekwalificeerde professionals die zijn opgeleid in procedures voor laboratoriumonderzoek. Toediening van dit product aan mensen of dieren is verboden en kan in strijd zijn met toepasselijke wet- en regelgeving. Kopers zijn ervoor verantwoordelijk dat gebruik, bewaring, hantering en verwijdering voldoen aan alle toepasselijke nationale en lokale voorschriften. Regels voor de aankoop en invoer van onderzoekschemicaliën verschillen per land.

LABORATORIUMREAGENS, UITSLUITEND VOOR ONDERZOEKSDOELEINDEN. Geen geneesmiddel of voedingsmiddel. Niet voor menselijke consumptie.

Bronnen en referenties

• Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity: A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine. 2023. PMID: 37366315
• Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2023.
• TRIUMPH clinical programme: rationale and design. PMID: 41090431
• Katsi V, Koutsopoulos G, Fragoulis C, Dimitriadis K, Tsioufis K. Retatrutide: A Game Changer in Obesity Pharmacotherapy. Biomolecules. 2025. doi:10.3390/biom15060796
• Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. npj Metabolic Health and Disease. 2025;3(1).
• Ma J, et al. Comparison of the effects of Liraglutide, GLP-2 (Tirz), and Retatrutide on diabetic kidney disease in db/db mice. Endocrine. 2024. doi:10.1007/s12020-024-03998-8
• PubChem Compound Summary for CID 171390338, Retatrutide. National Center for Biotechnology Information.

Veelgestelde vragen

Wat is retatrutide?

Retatrutide (LY3437943), ook bekend als GLP-3 of Triple-G, is een synthetisch peptide dat als eerste in zijn klasse gelijktijdig de GLP-1-, GIP- en glucagonreceptoren activeert. Dit unieke drievoudige receptormechanisme heeft retatrutide tot een van de meest uitgebreid onderzochte experimentele incretinepeptiden binnen metabool onderzoek gemaakt. Crystal Peptides levert retatrutide uitsluitend voor laboratoriumonderzoek en ontwikkeling en niet voor gebruik bij mensen of dieren.

Waarom wordt retatrutide GLP-3 of Triple-G genoemd?

De namen GLP-3 en Triple-G zijn termen uit de onderzoeksmarkt die verwijzen naar de activiteit van retatrutide bij drie hormoonreceptoren, tegenover de twee receptoren waarop GLP-2 (Tirz) zich richt. Ze verwijzen naar dezelfde experimentele verbinding, LY3437943, die door Eli Lilly is ontwikkeld. Ook PubChem erkent Triple-G als synoniem voor retatrutide.

Waar kan ik retatrutide online kopen?

Onderzoekers in Europa kunnen retatrutide online bij Crystal Peptides kopen in gevriesdroogde flacons van 10 mg, 20 mg en 30 mg. Elke batch ondergaat onafhankelijke analytische tests door een extern laboratorium en wordt geleverd met een batchspecifiek analysecertificaat (COA), dat de transparantie, traceerbaarheid en kwaliteitsdocumentatie biedt die bij laboratoriumonderzoek worden verwacht.

In welke flaconformaten is retatrutide verkrijgbaar?

Crystal Peptides levert retatrutide in gevriesdroogde flacons van 10 mg, 20 mg en 30 mg om aan verschillende onderzoeksvereisten te voldoen. Op de bredere onderzoeksmarkt is retatrutide verkrijgbaar in uiteenlopende sterkten, al kunnen de concentraties en productkwaliteit per leverancier verschillen. Onderzoekers moeten de geleverde hoeveelheid altijd controleren aan de hand van het bijbehorende batchspecifieke analysecertificaat.

Wat onderscheidt retatrutide van GLP-2 (Tirz)?

Hoewel beide peptiden tot de incretineklasse behoren, verschillen zij in receptorselectiviteit. GLP-2 (Tirz) is een dubbele agonist die de GLP-1- en GIP-receptoren activeert, terwijl retatrutide een drievoudige agonist is die ook de glucagonreceptor (GCGR) activeert. Door deze aanvullende receptoractiviteit is retatrutide een belangrijk onderzoeksinstrument geworden om de biologische effecten van gelijktijdige activering van de GLP-1-, GIP- en glucagonreceptoren te onderzoeken en drievoudig agonisme te vergelijken met dubbele incretinesignalering.

Hoe verhoudt retatrutide zich tot GLP-1 (Sema)?

GLP-1 (Sema) is een selectieve GLP-1-receptoragonist, terwijl retatrutide gelijktijdig de GLP-1-, GIP- en glucagonreceptoren activeert. Onderzoekers vergelijken deze peptiden vaak om verschillen tussen selectieve activering van de GLP-1-receptor en incretinesignalering via meerdere receptoren te bestuderen. GLP-1 (Sema) blijft een belangrijke referentieverbinding voor de biologie van de GLP-1-receptor, terwijl retatrutide het onderzoek naar drievoudig receptoragonisme en geïntegreerde endocriene signalering heeft uitgebreid.

Wat melden gepubliceerde klinische studies over retatrutide?

Gepubliceerde klinische fase 2- en fase 3-studies hebben retatrutide gevestigd als een van de meest uitgebreid onderzochte experimentele drievoudige receptoragonisten. De fase 2-studie die werd gepubliceerd in het New England Journal of Medicine rapporteerde gemiddelde afnamen van het lichaamsgewicht tot 24.2% na 48 weken, terwijl de hoofdbevindingen van het fase 3-programma TRIUMPH-1 gemiddelde afnamen tot 25.0% na 80 weken meldden. In verlengde gegevens over de langere termijn liep dit op tot 30.3% bij deelnemers met ernstige obesitas. Deze bevindingen worden uitsluitend gepresenteerd om de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur samen te vatten en mogen niet worden geïnterpreteerd als bewijs van toegelaten therapeutisch gebruik of als voorspelling van individuele uitkomsten.

Is retatrutide legaal en is een voorschrift vereist?

Retatrutide blijft een experimentele verbinding en is in belangrijke rechtsgebieden niet als geneesmiddel toegelaten. Crystal Peptides levert retatrutide uitsluitend als onderzoeksreagens voor laboratoriumonderzoek en ontwikkeling, niet als geneesmiddel. Omdat het niet als geneesmiddel wordt geleverd, gelden voorschriftvereisten niet op dezelfde wijze als voor geregistreerde farmaceutische producten. Onderzoekers zijn ervoor verantwoordelijk dat de aankoop, invoer, het bezit en het gebruik van onderzoeksverbindingen voldoen aan de wet- en regelgeving in hun eigen land.

Is retatrutide verboden in de sport?

Ja. Retatrutide valt binnen categorieën van stoffen die door het Wereldantidopingagentschap (WADA) zijn verboden. Als experimentele metabole modulator mag het niet worden gebruikt door sporters die aan antidopingregels zijn onderworpen.

Hoe moet retatrutide worden gereconstitueerd en bewaard?

Retatrutide wordt geleverd als een gevriesdroogd peptide en wordt doorgaans gereconstitueerd met steriel water of bacteriostatisch water dat langzaam langs de binnenwand van de flacon wordt toegevoegd. Laat de oplossing zonder krachtig schudden of vortexen vanzelf oplossen. Gevriesdroogde flacons moeten worden bewaard bij -20°C of lager, beschermd tegen licht en vocht. Na reconstitutie moeten oplossingen doorgaans gekoeld worden bewaard bij 2–8 °C en moeten herhaalde vries-dooicycli tot een minimum worden beperkt om de stabiliteit van het peptide te helpen behouden.

Wordt retatrutide van Crystal Peptides door externe laboratoria getest?

Ja. Elke door Crystal Peptides geleverde batch retatrutide ondergaat onafhankelijke analytische tests door een extern laboratorium en gaat vergezeld van een batchspecifiek analysecertificaat. De tests omvatten analysetechnieken zoals HPLC om de zuiverheid en kwaliteit te verifiëren, zodat onderzoekers zelfstandig de identiteit, zuiverheid en analytische consistentie van de exact geleverde batch kunnen beoordelen.

Verzenden jullie retatrutide door heel Europa?

Ja. Crystal Peptides verzendt retatrutide door heel Europa in discrete verpakkingen en met traceerbare bezorgdiensten. Informatie over verzendbestemmingen, geschatte bezorgtijden en beschikbare bezorgopties staat op de pagina met verzendinformatie.