Retatrutide: de drievoudige agonist die metabool onderzoek herdefinieert

Wat is Retatrutide?

Retatrutide (LY3437943) is de eerste drievoudige agonist van incretinereceptoren in zijn klasse en werd ontwikkeld door Eli Lilly and Company. In tegenstelling tot zijn voorgangers — de enkelvoudige agonist GLP-1 (alleen GLP-1) en de dubbele agonist GLP-2 (GLP-1 + GIP) — activeert Retatrutide gelijktijdig drie receptoren: GLP-1, GIP en de glucagonreceptor. Dit drievoudige mechanisme is tot nu toe de meest geavanceerde benadering binnen op incretinen gebaseerd metabool onderzoek.

Het drievoudige werkingsmechanisme

Activering van de GLP-1-receptor

• Vermindert de eetlust via hypothalamische signalering en vertraagde maaglediging
• Stimuleert de glucoseafhankelijke insulineafgifte door bètacellen van de alvleesklier
• Onderdrukt de afgifte van glucagon op glucoseafhankelijke wijze

Activering van de GIP-receptor

• Verbetert de insulinegevoeligheid in vetweefsel
• Bevordert het lipidenmetabolisme en de vetoxidatie
• Reguleert de botstofwisseling en het energieverbruik

Activering van de glucagonreceptor — het belangrijkste onderscheid

Dit onderscheidt Retatrutide van alle andere op incretinen gebaseerde peptiden:

• Verhoogd energieverbruik: activering van de glucagonreceptor verhoogt het basaal metabolisme rechtstreeks via de energiestofwisseling in de lever
• Versterkte lipolyse: bevordert de afbraak van opgeslagen vet in zowel subcutane als viscerale vetdepots
• Vermindering van levervet: glucagonsignalering stimuleert de oxidatie van vetzuren in de lever en richt zich rechtstreeks op leversteatose (leververvetting)
• Thermogenese: stimuleert de activering van bruin vetweefsel en zet opgeslagen energie om in warmte

Onderzoekers menen dat de glucagoncomponent verantwoordelijk is voor de superieure werkzaamheid van Retatrutide ten opzichte van dubbele agonisten — deze voegt een directe route voor energieverbruik toe aan de eetlustonderdrukking door GLP-1 en de metabole optimalisatie door GIP.

Baanbrekende klinische resultaten

Fase 2-onderzoek (2023)

Het in New England Journal of Medicine gepubliceerde fase 2-onderzoek vestigde Retatrutide als het krachtigste peptide voor gewichtsverlies dat ooit is getest:

• Deelnemers die de hoogste dosis (12 mg) kregen, bereikten een gemiddelde afname van het lichaamsgewicht van 24.2% na 48 weken
• Bijna 100% van de deelnemers die de dosis van 12 mg kregen, verloor ten minste 5% van het lichaamsgewicht
• Ongeveer 26% van de deelnemers bereikte ≥30% gewichtsverlies — een grens die voorheen alleen met bariatrische chirurgie haalbaar was
• HbA1c daalde met maximaal 2.02 procentpunt bij deelnemers met diabetes type 2

TRIUMPH-4: het eerste succesvolle fase 3-onderzoek (december 2025)

In december 2025 maakte Eli Lilly de resultaten bekend van TRIUMPH-4, het eerste klinische fase 3-onderzoek naar Retatrutide, uitgevoerd bij deelnemers met obesitas en knieartrose:

• Gemiddelde afname van het lichaamsgewicht met 28.7% bij de dosis van 12 mg gedurende 68 weken — overeenkomend met een gemiddeld verlies van 71.2 lbs (32.3 kg)
• De dosis van 9 mg leidde tot 25.4% gewichtsverlies
• Zowel de dosis van 9 mg als die van 12 mg behaalde alle primaire en secundaire eindpunten
• WOMAC-pijnscores (een maat voor artrosepijn) daalden met maximaal 75.8% (4.5 punten), wat aantoont dat gewichtsverlies gewrichtspijn rechtstreeks en aanzienlijk verlicht
• Aanzienlijke verbeteringen van de fysieke functie en maten voor stijfheid in het kniegewricht
• Betekenisvolle afnamen van cardiovasculaire risicofactoren, waaronder bloeddruk, lipidenprofielen en ontstekingsmarkers

Lopend fase 3-programma

Eli Lilly voert binnen het TRIUMPH-programma zeven aanvullende fase 3-onderzoeken uit, waarvan de resultaten in de loop van 2026 worden verwacht:

• TRIUMPH-1: obesitas zonder diabetes
• TRIUMPH-2: obesitas met diabetes type 2
• TRIUMPH-3: metabool geassocieerde steatohepatitis (MASH/NASH)
• TRIUMPH-5: hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) en obesitas
• TRIUMPH-6: obstructieve slaapapneu
• TRIUMPH-7: chronische nierziekte geassocieerd met obesitas

Vergelijkende analyse

Waarom de glucagoncomponent van belang is

De toevoeging van agonisme van de glucagonreceptor creëert een fundamenteel ander metabool profiel:

Verwijdering van levervet

In deelonderzoeken van fase 2 liet Retatrutide een afname van het levervetgehalte tot 80-90% zien, gemeten met MRI-PDFF (vetfractie op basis van protondichtheid). Dit is aanzienlijk meer dan met GLP-1 (~40-50%) of GLP-2 (~50-60%) en positioneert Retatrutide als mogelijk de doeltreffendste farmacologische benadering van MASH (metabool geassocieerde steatohepatitis) die ooit is onderzocht.

Lichaamssamenstelling

Een analyse van deelonderzoeken van fase 2, gepubliceerd in The Lancet Diabetes & Endocrinology, liet het volgende zien:

• Aanzienlijke afnamen van zowel subcutaan als visceraal vetweefsel
• Beter behoud van vetvrije lichaamsmassa in verhouding tot het totale gewichtsverlies dan met alleen GLP-1-agonisten
• Het thermogene effect van de glucagoncomponent kan bijdragen aan een groter verlies van vet dan van spiermassa

Metabole snelheid

Anders dan GLP-1-agonisten, die vooral de calorie-inname verminderen zonder het energieverbruik te verhogen, verhoogt de glucagoncomponent van Retatrutide rechtstreeks de ruststofwisseling. Deze dubbele benadering — minder eten EN meer verbranden — wordt verondersteld de superieure resultaten voor gewichtsverlies in klinische onderzoeken te verklaren.

Veiligheid en verdraagbaarheid

Het TRIUMPH-4-onderzoek leverde belangrijke gegevens over verdraagbaarheid op:

• Gastro-intestinale voorvallen blijven de meest voorkomende bijwerkingen: misselijkheid, diarree, braken en obstipatie — in overeenstemming met de GLP-1-klasse
• De percentages uitval wegens bijwerkingen waren 8.6% bij 9 mg en 13.6% bij 12 mg (tegenover 2.4% bij placebo); dit is hoger dan bij sommige concurrenten en heeft geleid tot discussie over strategieën voor dosisoptimalisatie
• De meeste GI-effecten waren licht tot matig en traden voornamelijk op tijdens het opbouwen van de dosis
• Er werden geen nieuwe veiligheidssignalen vastgesteld buiten de bekende effecten van de GLP-1/GIP/glucagon-klasse

Betekenis voor het onderzoek

Retatrutide betekent om verschillende redenen een paradigmaverschuiving in het onderzoek naar metabole peptiden:

• Eerste drievoudige agonist die fase 3 bereikt: bevestigt de hypothese dat toevoeging van activering van de glucagonreceptor aan GLP-1/GIP-agonisme superieure metabole resultaten oplevert
• Nadert chirurgische referentiewaarden: het gewichtsverlies van 28.7% in TRIUMPH-4 begint de resultaten van een Roux-en-Y-gastric bypass te benaderen (30-35% na 2 jaar)
• Metabole effecten in meerdere organen: de combinatie van gewichtsverlies, verwijdering van levervet en verbetering van cardiovasculaire risicofactoren suggereert dat Retatrutide metabole ziekte integraal aanpakt in plaats van afzonderlijke symptomen
• Nieuwe therapeutische grensgebieden: binnen het TRIUMPH-programma wordt Retatrutide onderzocht bij aandoeningen (slaapapneu, CKD en hartfalen) waarvoor historisch weinig farmacologische opties bestonden

Beschikbare onderzoeksvormen

• Gevriesdroogde flacons (10mg, 20mg): standaardvorm voor reconstitutie in subcutane onderzoeksprotocollen
• Neusspray (10mg/10ml): intranasale toediening wordt onderzocht voor meer gebruiksgemak en betere therapietrouw

Conclusie

Retatrutide is het meest geavanceerde metabole peptide in klinische ontwikkeling. De resultaten van TRIUMPH-4 — 28.7% gewichtsverlies en 75.8% vermindering van artrosepijn — bevestigen de hypothese van de drievoudige agonist en stellen een nieuwe referentiewaarde vast voor metabool onderzoek. Met zeven aanvullende fase 3-onderzoeken in uitvoering wordt 2026 een bepalend jaar voor Retatrutide en de toekomst van op incretinen gebaseerde metabole wetenschap.